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科学家揭秘癌症发展的驱动力2016年4月24日热气球的末端通常会拖拽着一系列物体，这些物体的张力可以抵消热气球的浮力；而机体的生物组织有时候也会处于这样的抵消力中，最常见的例子就是心血管系统中血压和弹性张力之间的平衡关系，而在肿瘤中通常会产生实体力和流体力的作用，这就使得肿瘤组织和热气球看起来很像，利用解剖刀切掉肿瘤组织后，肿瘤会快速反应，打破当前平衡，进而通过变形来继续存活隐藏起来[1]。 相比健康组织而言，在肿瘤组织中水平较高的一种力就是流体压力（fluid pressure），流体压力源于高渗透性及泄漏的血管及淋巴管的缺失；从20世纪50年代开始，科学家们就知道肿瘤会表现出流体压力水平的升高，但直到20世纪80年代科学家们才意识到流体压力对于肿瘤进展及药物运输的重要作用。此前研究人员R.K. Jain利用一种数学模型预测并且随后在人类和动物肿瘤组织中进行了语言的证实，即在正常组织和肿瘤组织相接触处的液体压力的显著下降会引发间隙液从肿瘤中渗出[2]，渗出的液体会促进药物、生长因子及癌细胞进入到周围的组织和淋巴中，从而降低药物的运输效率，促进局部肿瘤的扩散等。 基于当前研究结果，研究人员在2001年就发现，抗血管生成药物可被用于降低肿瘤中的液体压力并且改善患者预后[3]，而这种结论也改变了长期以来的一种观点，揭示了抗血管生成药物疗法如何发挥在治疗癌症中发挥作用[4]；在过去15年里，科学家们鉴别出了增加肿瘤内部压力的多种方法，每一种都可以帮助开发潜在的癌症靶向疗法[5]，比如由细胞外基质诱发的实体压力就可以被FDA批准的高血压药物血管紧张素阻滞剂或糖尿病药物二甲双胍所降低。
压力之下的肿瘤 体外实验结果表明，癌细胞可以随着流体流动而进行迁移，而这正支持了一种假设，即从肿瘤边界逃脱的液体会指导癌细胞向淋巴及血管中进行侵袭性扩散，从而增强癌症转移的能力；目前关于流体力可以诱导癌细胞迁移存在很多争议，细胞可以对细胞内产生的化学梯度产生反应，同时还会被流动的液体所扭转方向[8]，或者说流体(液体)可能会激活细胞的机械感应器，由于新型疗法干预措施的潜力所在，由细胞中机械感应器所介导的机械性流体力向生化信号的转导或许是未来科学家们研究的重点。 同时研究者还发现，流体力或许还可以通过向癌变组织中招募新型的血管来促进肿瘤发展[10]，流体压力仅仅是肿瘤影响自身发育和进展的诸多力量中的一种，同时肿瘤也会增加自身的实体力量，在细胞外基质（ECM）中发现的名为水凝胶的高分子量的多糖也可以给肿瘤加压，这种被研究很多年的水凝胶就是一种透明质酸，当多糖吸收水分后，其就会膨胀进而对周围细胞和组织结果元件所施压。 细胞外基质是一种胶原和其它纤维高度互联的网络结构，正常情况下其非常擅长抵抗并且产生张力，同时其还会受到浸润的成肌纤维细胞的支持，成肌纤维细胞可以检测细胞外基质密度或张力不正常的区域，并且开启一种基于肌动球蛋白的胶原的收缩及弹性蛋白的结构来恢复张力的平衡，但当这种修复在正常组织中非常有效时，“不合作”的肿瘤细胞就会捣乱，通常是通过产生压力或者高度激活的癌症相关成纤维细胞来产生更多胞外基质及压力等[11]。
物理的力量通常会压缩肿瘤及附近正常组织中的血管和淋巴管[12]，从而增加肿瘤中的流体压力[13]，癌细胞通常会对肿瘤中的动力进行感知并且相应产生反应，研究者说道，比如转移性的癌细胞会暴露于培养皿的抗压应力中，这一过程中癌细胞会经历表型的变换来变得更加具体侵袭性[14]，而其他研究人员则发现，在体内进行的抗压应力实验可以诱导小鼠结肠正常上皮组织出现癌变[15]。因此研究人员就指出，物理环境会影响肿瘤的发育和扩散，同时对于科学家们有效利用物理力来抵御癌症发展液体也提供了一定措施。 对肿瘤进行塑型 除了物理作用力对癌症的生长及侵袭会产生影响外，这种作用力还会改变肿瘤的机械特性；相比周围正常组织而言，肿瘤组织通常非常“坚硬”，通常是因为肿瘤的细胞外基质中包括有过量的胶原，而这就放大了增殖中癌细胞所产生的作用力；换句话说，如果癌细胞将张力施加到细胞外基质的胶原纤维中，肿瘤的坚硬度会明显增强。 更重要的是，肿瘤的“坚硬”程度往往和患者不良的预后直接相关，细胞通常会依赖局部的坚硬程度来分化成为不同的谱系；[16]比如干细胞会分化成为坚硬表面上的骨质细胞，但却会在柔软基质上形成脂肪细胞，类似的机制被认为会影响到肿瘤的进展，从而诱导癌细胞使其更加具有侵袭性；的确，基质中较长的胶原纤维和癌症侵袭性及转移力的增加直接相关，同时也会降低小鼠的生存率[17]。
研究人员发现，细胞外基质的生化组成和组装会影响到肿瘤的生物学机制，正常基质信号的异常调节会导致肿瘤的进展，其中主要表现为细胞过度增殖、细胞不死、迁移力增加、代谢改变及逃脱免疫监视等；当然后期研究人员还将通过更加深入的研究来剖析细胞外基质机械特性、作用力和细胞信号通路之间的关系。 靶向作用细胞外基质(ECM) 因为癌细胞未受到遏制的增殖往往会增加肿瘤的实体压力，因此抗癌疗法通常会降低肿瘤的压缩力，并且重新打开淋巴管[11]，这也就利用特定剂量的紫杉酚和多西紫杉醇才会产生的现象；缩小肿瘤通常会增加血流量并且会引发血管外空间有效的液体运动，进而降低乳腺癌患者和小鼠模型机体中肿瘤的组织间隙液体压力；然而癌细胞通常会对疗法产生一定耐受性，最终往往需要开发新型疗法予以应对。 由于胶原蛋白基质在肿瘤中所包含和浓缩的作用力，其往往可以作为释放肿瘤相关压力的潜在靶点；肿瘤中的实体压力通常会被特殊药物降低，而这种特殊药物会选择性重编程活性的成纤维细胞或者修饰基质组分的组装情况；研究者发现，给肿瘤中注射一种降解胶原的酶类或许就会增加抗体和病毒颗粒的分散，并且改善肿瘤中药物的渗透能力；类似地，靶向作用转化生长因子（TGF-β）的疗法往往会增加药物的灌输并且改善药物对肿瘤组织的作用。
目前一系列药物广泛用于控制高血压患者的血压，而这些药物同时也可以阻断TGF-β通路，这些名为血管紧张素受体1阻滞剂的药物可以通过降低TGF-β的活性以及阻断结缔组织生长因子(CTGF)的功能来减少肿瘤或其周围胶原的产生，CTGF通常会稳定胶原并且诱导其对化疗产生耐受性。 药物氯沙坦（Losartan）和其它血管紧张素抑制剂可以降低多种纤维化实验模型机体中的胶原水平，同时降低高血压患者肾脏和心脏的纤维化表现；当给予患四种肿瘤模型（胰腺导管腺癌、乳腺癌、肉瘤和黑色素瘤）中任意一种的小鼠高水平的癌症相关成纤维细胞（CAFs）和过量的细胞外基质时，氯沙坦就会以一种剂量依赖性的模式来降低胶原内容物的水平，从而增加纳米颗粒向肿瘤中渗透发挥作用。 而另外一种潜在的癌症疗法靶点则是透明质酸（hyaluronan），其在人类肿瘤中占到了20%至30%，尤其是在乳腺癌、结肠癌及前列腺癌中尤为显著，此外，透明质酸作为一种产压凝胶，其会隔绝生长因子并且抑制肿瘤中间隙液的流动；而可以降解透明质酸的特殊酶类—透明质酸酶则会减少小鼠肿瘤组织中的机械压力。
如今来自圣地亚哥的Halozyme Therapeutics公司开发出了一种名为PEGPH20的新型疗法，即一种包被聚乙二醇的透明质酸酶，聚乙二醇可以增强透明质酸酶的生物药效，这种新型疗法可以降低血管压力并诶改善患者的预后情况；基于上述研究，如今研究人员正在胰腺癌患者中进行PEGPH20随机临床试验，而另外一种改变基质的药物则是名为二甲双胍的抗糖尿病药物，该药物可以降低肥胖小鼠和患者胰腺肿瘤组织中的胶原和透明质酸水平，目前二甲双胍已经进行了超过200次的临床试验来治疗多种类型的癌症。 最后研究者指出，研究肿瘤不光要站在生化过程和遗传背景角度下来进行研究，而且还应该对肿瘤组织中的特殊物理作用力及机械特性进行研究，因为特殊的物理作用力和机械特性也会改变肿瘤的进展；理解肿瘤中的物理微环境以及其同外界生化环境的相互作用，对于科学家们改善对癌症的检测、预防及疗法或将提供新的思路和见解。 |
