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癌症研究探秘：免疫系统与癌症众所周知，肿瘤的产生是机体自身免疫系统故障而发生的组织增生，当机体组织细胞发生“不可控”增生后，就会形成我们所说的恶性肿瘤。 机体的免疫系统不仅可以攻击和消除细菌和其它外来异物，而且还有癌细胞。人体内的细胞日夜不停地进行新陈代谢，每天都会产生少数癌细胞。在正常情况下，机体免疫系统随时都在监视和及时消灭这些异常细胞，这在医学上称为“免疫监视功能”。 人体的免疫力主要依靠白细胞。白细胞又包括T细胞、B细胞和NK细胞，这些细胞对人体自身癌细胞都有杀灭作用；当发现癌细胞后，T细胞首先主动出击，与癌细胞接触并牢牢地将其粘住，利用特殊酶类使癌细胞膜的通透性改变，促进癌细胞内部的钾离子大量流出，进而使得癌细胞失去渗透平衡，很快死亡。通过细胞免疫和体液免疫的协同作用，机体会及时清除体内产生的癌细胞，保持机体的健康。 本文中，小编推出了癌症探秘研究系列之：免疫系统与癌症，与各位一同学习！ 【1】Nature：癌细胞与免疫系统玩躲猫猫游戏 doi：10.1038/nature18945 作为一个快速发展的领域，癌症免疫疗法旨在开发让人体自己的免疫系统抵抗癌症的技术。有多种可能的原因能够阻止T细胞识别癌细胞。首先，T细胞的活性受到很多能够干扰它们功能的抑制因素的控制，而且让这些抑制因素失效的疗法如今正在很多人类癌症中开展测试。其次，在一些病人体内，免疫系统可能并不会在第一时间将癌细胞作为异常细胞加以识别。 当免疫系统攻击癌症时，肿瘤进行自我修饰（包括DNA修饰）从而逃避免疫反应。肿瘤细胞在进行DNA修饰后会产生新抗原（neoantigen）。识别新抗原很可能是人们在临床上开发T细胞检查点阻断和过继性T细胞疗法等癌症免疫疗法的主要驱动力。因此，选择性地增强T细胞对新抗原识别能力的策略当前正在持续开发中。 在一项新的研究中，来自荷兰莱顿大学医学中心、荷兰癌症研究所和丹麦赫勒福医院（Herlev Hospital）的研究人员发现为了躲避免疫系统发起的免疫反应，新形成的肿瘤细胞很少含有或甚至没有免疫系统能够识别的新抗原。 【2】Nat Cell Biol：改造“腐化”免疫细胞为免疫系统攻击肿瘤发送信号 doi：10.1038/ncb3371 在癌症治疗过程中一个主要障碍在于肿瘤能够"策反"身体的免疫细胞，让它们为癌细胞干活。来自EPFL的研究人员最近发现了一种重新召回"腐化"免疫细胞的新方法，使其变为免疫系统攻击肿瘤的信号，甚至可以阻止癌症转移。 巨噬细胞是保护宿主防止病原体入侵的重要免疫细胞类型。但是在癌症病人体内，巨噬细胞能够被肿瘤"劫持"，帮助维持肿瘤恶性生长和传播，这也是肿瘤免疫治疗所面临的一个重要问题。EPFL的科学家们发现了一种分子开关能够重新将被"劫持"的巨噬细胞变成刺激免疫系统攻击肿瘤阻止癌症传播的免疫卫士。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Cell Biology上。 【3】ASCO2016：药物Atezolizumab重新训练免疫系统高效地抵抗晚期膀胱癌 新闻阅读：New drug 'retrains' immune system to fight aggressive bladder cancer 根据2016年6月5日在美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology， ASCO）年度会议上发布的一项国际临床试验的结果，一种利用免疫系统攻击肿瘤的新药高度有效地抵抗晚期膀胱癌。 作为这些最新研究发现的一部分，在119名接受实验性试药物atezolizumab注射的患者当中，有28人（占24%）的肿瘤萎缩了30%以上，而且阻止新的肿瘤生长。所有的这些病人接受这种药物注射作为他们对这种疾病的首次治疗。作为一类被称作检查点抑制剂（checkpoint inhibitor）的药物中的一员，atezolizumab（商标名为Tecentriq）是上个月被美国FDA批准销售的。 美国纽约大学朗格尼医学中心助理教授Arjun Balar博士说，“我们的新研究结果表明atezolizumab代表着膀胱癌治疗取得重大进展。” 【4】JCI Insight：调节机体免疫系统抵御癌症 新型癌症疫苗或有望被开发 doi：10.1172/jci.insight.87102 近日，一项发表于国际杂志Journal of Clinical Investigation的研究论文中，来自澳洲莫纳斯大学和昆士兰大学的研究人员开发了一种新方法，该方法可以调节机体免疫系统来抵御疾病，该研究或为后期开发癌症疫苗及其它疾病的新型疗法提供思路。 文章中，研究者主要对树突细胞进行研究，树突细胞是免疫系统中的一种岗哨细胞，其可以识别死亡及损伤的机体细胞，比如癌变或者感染性细胞等，同时树突细胞还可以作为一种抵御疾病的潜在武器。研究人员希望可以通过诱导树突细胞识别外来入侵者，从而激活机体免疫系统。 树突细胞作为机体免疫系统的第一道防线，其可以提醒免疫系统对外来物，比如病毒、细菌以及肿瘤细胞或损伤细胞产生反应；同样树突细胞还可以作为抗原提呈细胞，有效吞食机体的损伤细胞，随后呈递给其它免疫细胞，最终产生一系列免疫反应。 【5】Cell：揭示转移性癌细胞逃避免疫系统检测机制 doi：10.1016/j.cell.2016.02.025 即便在成功治疗后，癌症有时能够在几年后复发和扩散到不同的器官中。这一过程被称作潜伏性转移（latent metastasis）。在一项新的研究中，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering， MSK）癌症中心的研究人员阐明了癌细胞如何躲藏起来并且仍然不被我们的免疫系统检测出来，从而提供一种大有希望的新途径来开发疗法。 考虑一下这种情形：一个男人接受外科手术摘除他肾脏中的肿瘤，并且在他的体内检测不到癌症的存在，这个男人在29年内未发生癌症复发，但是在毫无任何预兆的情形下，癌症在他体内的其他地方复发了。这是一个真实的案例。 尽管30年的时间间隔比较罕见，但是在初次成功治疗后的癌症复发是非常常见的。大约25%的HER2阳性乳腺癌女性患者在接受外科手术和化疗后经历癌症复发。对肺癌患者而言，情况更加糟糕---这一数字是50%。 【6】JNCI：发现血管瘤逃避免疫系统追杀新机制 DOI：10.1093/jnci/djv209 近些年来，很多研究者提出，可以尝试通过增强自身免疫能力来杀死癌细胞，从而比化疗等治疗方法更加安全。也有了很多基于免疫的抗肿瘤疗法进入临床研究。但是，似乎有很多患者对于这些治疗方法并不敏感，尤其是对于恶性黑色素瘤这样的肿瘤，基于免疫的抗肿瘤疗法更是鲜有效果。为什么这些基于免疫抗癌疗法对消灭肿瘤基本没有效果还没有太多理论研究。 来自瑞典卡罗林斯卡学院研究人员们首次证明了，血管瘤能够创造出一个独特的微环境，能够保护肿瘤中的细胞远离免疫细胞的追踪和屠杀。他们的研究成果发表在最新一期的《Journal of the National Cancer Institute》上。微细血管外膜细胞作为血管瘤中的一部分，其起源、分化、功能等都不太清晰，而且这些微细血管外膜细胞是如何与其他肿瘤细胞相互作用的也缺乏相关研究。来自瑞典的这个课题组指出，血管瘤中的微细血管外膜细胞能够操纵肿瘤微环境，使得肿瘤中的细胞能够逃脱免疫系统的监控。 【7】Cancer research：好心办坏事——免疫系统如何促进癌症复发？ doi：10.1158/0008-5472.CAN-14-3587 近日，发表在国际学术期刊cancer research上的一项最新研究进展指出，给病人服用一种免疫抑制药物，阻断部分免疫系统功能，防止其功能过度或可帮助一些病人预防癌症复发。 来自英国的研究人员发现化疗药物的癌症杀伤作用能够促使白细胞聚集在被药物杀伤的肿瘤的血管周围，触发创伤愈合。这些细胞就是M2型巨噬细胞，它们本身能够修复组织损伤，建立新的血管，而这一过程恰恰可以帮助受到化疗药物杀伤的肿瘤重新生长，导致癌症复发。 研究人员指出，科学家们已经知道免疫系统对组织损伤产生应答的时候，机体的自愈能力有时会使事情适得其反，这项研究就充分表明利用化疗药物治疗肿瘤可能会激活这一部分免疫系统，帮助肿瘤在受到重创之后重新复发。 【8】Cancer research：儿童体内癌细胞如何“拖垮”免疫系统？ doi：10.1158/0008-5472.CAN-14-3443 近日，来自英国的科学家在儿童神经母细胞瘤细胞中发现一种能够破坏机体免疫细胞关键能量来源的分子，由于这种分子的作用，机体免疫系统在对抗癌细胞的过程中逐渐被"拖垮"，这项最新研究发表在国际学术期刊cancer research上。 儿童神经母细胞瘤是一种罕见的儿童癌症，能够影响患病儿童的神经细胞。在英国每年有大约90名病人被诊断出患有神经母细胞瘤，大部分都是年龄小于5岁的儿童。找到治疗神经母细胞瘤的方法对于挽救患病儿童生命具有重要意义。 在这项研究中，科学家们发现儿童神经母细胞瘤细胞能够合成一种分子，破坏精氨酸，而精氨酸是蛋白质合成的重要原材料同时也是免疫细胞的一种关键能量来源。癌细胞合成的这种分子是一种精氨酸酶，这种酶能够使肿瘤周围区域的精氨酸水平发生显著下降，一旦机体免疫细胞靠近肿瘤细胞，能量缺乏会使它们变得"乏力"和低效。 【9】PLoS Comput Biol：你和肿瘤，免疫系统选择谁？ doi：10.1371/journal.pcbi.1004181 我们总会认为机体的免疫系统会时刻保护我们，但当其开始攻击我们的时候会发生些什么呢？在癌症形成早期阶段，免疫系统会被迫做出重大决定，其要么激活并且抑制肿瘤生长来帮助机体抵御疾病，要么变得失调，来帮助肿瘤生长以及使得疗法无法杀灭肿瘤，在个体意识到机体“有问题”之前，这个临界点就会发生，而此时医生们并不能直接观察到疾病发生的决定性阶段。 来自美国西北大学的研究者Joshua Leonard教授指出，我们认为当免疫细胞进入到肿瘤位点后，其就会利用“抛硬币”的方式来决定其该走向哪条路，随后免疫细胞就会选择保护机体的路径或促癌发生的路径，但我们不知道的是什么样的机会性要素会影响机体免疫系统来决定肿瘤的存活或被抑制。 相关研究发表于国际杂志PLoS Computational Biology上，文章中，研究者开发了一种计算机模型，其可以帮助检测机体中存在的转移性肿瘤如何与免疫系统发生相互作用，而更好地理解机体敏感性的早期阶段对于指导开发疗法来克服免疫失调以及改善患者预后结果非常关键。 【10】JBC：硒化合物可增强免疫系统抗癌症 doi：10.1074/jbc.M114.591537 癌症如黑色素瘤，前列腺癌和某些类型的白血病通过过度激活天然免疫系统来削弱身体。现在哥本哈根大学的研究人员已经证实，天然存在的如大蒜，西兰花中的硒化合物会减慢免疫的过度反应。从长远来看，这可能会提高癌症治疗。该研究结果已发表在Journal of Biological Chemistry杂志上。 免疫系统主要目的是去除身体不正常的物质。因此，发生变化的细胞例如癌症细胞的前体细胞，通常被免疫系统识别清除。不幸的是，不同的癌症细胞中含有阻断免疫系统识别它们的机制，使癌症继续发展。 某些癌细胞过度表达液体形式的免疫刺激分子，过度刺激对免疫系统有负面影响。可以说，刺激分子过度激活免疫系统，并导致免疫系统崩溃。研究人员一直有兴趣阻断这种机制。现在，我们已经表明，某些硒化合物有效地阻断在癌症如恶性黑色素瘤，前列腺癌和某些类型的白血病中起重要作用的特殊免疫分子。 【11】NEJM：免疫系统如何识别癌症 doi：10.1056/NEJMoa1406498 近日，一项发表于国际杂志New England Journal of Medicine上的研究报告中，来自英国癌症研究中心的研究人员在癌细胞表面鉴别出了一种新型分子，其可以使得机体免疫系统对癌细胞进行识别并且破坏，该研究或为开发新一代有效的免疫疗法来治疗癌症患者提供一定的思路。 研究者Sergio Quezada博士表示，我们对当前免疫疗法有反应的癌细胞进行了研究，在癌细胞表面寻找特殊的癌症标记，最终我们发现了一种分子序列，其或许可以帮助我们开发新一代治疗癌症的疗法。文章中研究者对64位利用易普利姆玛（Ipilimumab）进行治疗的黑色素瘤患者进行研究，分析患者机体的癌症DNA信息，这些患者中有一半都对药物易普利姆玛有反应，易普利姆玛可以通过开启机体免疫系统来攻击癌细胞进而发挥作用，但是仅能很少一部分病人能够有效治疗。 【12】Sci Transl Med：基因修饰T细胞帮助免疫系统攻击肿瘤 doi：10.1126/scitranslmed.3010162 基因修饰T细胞因可帮助人体免疫系统识别并攻击肿瘤，为此被称为肿瘤治疗的"第五支柱"。 上述治疗方法已经在血癌，如白血病中显示出治疗功效。在某些肿瘤类型如间皮瘤治疗过程中，当这些“修修补补”的T细胞被再注入到患者血液中时，患者肿瘤会很好抵抗T细胞攻击。 研究人员试图直接向肿瘤区域提供基因修饰后的T细胞，并发现这些T细胞不仅攻击了癌细胞，同时成功阻断了癌症再次发生。他们的研究结果发表在Science Translational Medicine杂志上。 该研究主要使用人源T细胞和小鼠肿瘤，其研究结果有助于加快开展1期临床试验。研究人员尝试了两种静脉注射，将重新装备（基因修饰）的T细胞注射入间皮瘤小鼠胸膜腔。奇怪的是，当基因修饰的T细胞到达肿瘤部位，它们能“看到”敌人（癌细胞），激活自己的同时也激活其他T细胞。 |
