Science：两种干细胞技术路线之争

干细胞的制造技术有许多，最有名的是诱导和核移植技术，但到底那种技术最好一直是这一领域争论的问题。理论上讲，和胚胎一样，干细胞能分化为任何体细胞。7年前，通过转入几个基因的诱导干细胞方法成功建立，成为干细胞研究领域的一匹黑马，但也有不少科学家坚持采用另一种经典技术，就是讲成熟细胞转移给未受精卵母细胞，然后诱导成胚胎获得目标干细胞。这种体细胞核移植技术代价比较高，技术难度大，也存在一些伦理学障碍。但支持核移植技术的学者认为，诱导干细胞可能会保留更多成熟细胞的特征，基因操作本身也存在安全隐患。最新发表在《细胞干细胞》的研究论文，对这两种细胞的基因特征进行了比较，部分解答了一些疑问。

发表论文作者给也许让一些人感到意外，通讯作者纽约干细胞基金会Dieter Egli是一个体细胞核移植技术的铁杆支持者。10月22日他在基金会年度会议上简要介绍了这个文章。他说研究证明诱导干细胞确实很不错，这对他的反对者们来说是个好消息。对核移植技术来说，这一最新研究意味着什么，他没有给出答案。不过，我宁愿相信Egli作为一个科学家秉承客观事实的精神，他不是一味为反对而反对的态度，非常值得称赞。

2006年，诱导多能干细胞iPS诞生。日本京都大学山中伸弥2006年在世界著名学术杂志《细胞》上率先报道了诱导多能干细胞的研究。他们把Oct3/4,Sox2、c-Myc和Klf4这四种转录因子基因克隆入病毒载体，然后引入小鼠成纤维细胞，发现可诱导其发生转化，产生的iPS细胞在形态、基因和蛋白表达、表观遗传修饰状态、细胞倍增能力、类胚体和畸形瘤生成能力、分化能力等方面都与胚胎干细胞相似。后来这一技术被多次优化，现在能利用这种技术制造出特定患者特定的细胞，并已经开始用于临床试验治疗某些疾病。

但是有一些学者担心，这种诱导干细胞技术由于需要基因操作，会不会导致细胞发生难以意料的变化，甚至导致癌症发生的基因突变。安加拿大大略省癌症研究所癌症生物学家Nizar Batada就承认比较担心这个问题，他们2011年发表在《自然》的论文显示诱导干细胞比用于制造诱导干细胞的原始皮肤细胞存在更多基因异常。其他研究发现，诱导干细胞存在一些DNA甲基化标记，这些标记来自于原始成熟细胞，这可能会导致这种细胞的分化能力被干扰。

1996年，核移植技术成功克隆了多利羊，一些科学家认为核移植技术制造干细胞不存在诱导干细胞技术的上述缺陷。2012年10月8日，京都大学教授山中伸弥与英国发育生物学家约翰•格登（细胞核移植）因在细胞核重新编程研究领域的杰出贡献而获得诺贝尔生理学或医学奖。但蹊跷的是，2012年前，核移植技术制造干细胞从没有在人类细胞上获得成功，许多干细胞学研究人员悄悄转移到诱导干细胞领域。2013年，俄勒冈健康与科学大学Shoukhrat Mitalipov小组成功采用核移植技术制造出人类干细胞。干细胞领域的两种技术的争论再次涌现。

许多研究也试图比较两者的差别，但由于都来自不同的供体细胞，细胞自身的遗传差异可能会掩盖细胞重新编程操作导致的DNA突变等变化。Egli等一直希望了解两种细胞到底那个更好，Egli等用来自两个不同人的皮肤细胞，一个新生儿，一个成年人，分别用核移植技术和诱导干细胞技术制造出干细胞，人后将两种细胞和来源细胞进行基因突变、基因表达和DNA甲基化等的比较。结果发现，两种方法都可以导致平均10个突变发生，这些变化都不是细胞重编程所必需。Egli估计，也许许多突变在皮肤细胞早已出现，细胞操作过程将这种突变变表现出来。结果也发现，两种方法携带的DNA甲基化数量也类似，因为两种方法需要的时间不同，原本希望能发现非常大的差异，但发现并不是预料的结果。任何研究都是这样，假说能够验证是意料结果，不能验证是意料之外，都是非常值得称赞的，因为都给人们提供了某一个问题的可能答案。

Mitalipov是论文作者之一，他仍然坚持认为核移植技术能制造更稳定更接近胚胎的干细胞。今年夏天他曾经发表论文证明核移植技术制造的干细胞甲基化和自然胚胎干细胞更接近。

索尔克研究所发育生物学家Juan Carlos Izpisua Belmonte认为，发现两种技术没有差异让人吃惊。但他认为最新研究并不能最终回答这个问题。

Egli和Mitalipov都计划继续各自的研究，Egli指出，这一研究能引起更多重要技术，如解决线粒体移植技术寻找卵子供体的难题。