2亿美元“精准医疗计划”卖的是啥药？

随后，英国首先宣布了测序10万人基因组的计划，并由“国民健康服务”（National Health Service）下属的 “卫生部门”（Department of Health）组织成立了“Genome England”公司，专门用于运行英国10万人基因组项目，旨在通过建立透明的基于伦理和科学设计的项目，用基因组学手段使病人获益。

在这样的大背景下，奥巴马“再也坐不住了”，作为测序技术领先者的美国不能在基因组应用上自甘落后，因此启动“精准医疗计划”可以说正是时候。如果太早，则花费巨大，如果再晚一些，那么可能延误基因组信息造福人类的步伐，美国也可能在基因组应用上落后英国。“精准医疗计划”要通过数年的时间，完成一百万人的基因组测序，并将这些数据进行整合，打通从基因组数据到临床应用的道路。

基因组是人类基因的总和，要了解基因组的信息，需要对基因组进行测序，称为“全基因组”测序。当我们拥有了全基因组测序的数据，就像HGP那张图一样，我们已经读过一遍自己的“天书”了。当然，只读一遍是不够的，要对这本书进行注解，这本书哪里有错字，哪里顺序错了，哪里页码错了，这些错误都可能是疾病产生的原因。这时候，我们需要一本“标准的天书”，与其进行比对，才能知道哪里不一样。科学家绘制的第一本“标准的天书”，就是“人类基因组”计划所绘制的那本。但是人类基因组的“天书”本来就不只一本，科学家们花了数年时间绘制了数万本的“天书”出来，“天书”越多，最终精确到每一个字的更换都能找到一本书来读，看看有什么不同的意思，这样我们就真正的读懂了这本“天书”。

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基因组学数据如何支撑“精准医疗”

现代的医学诊断模式，一般是症状体征+辅助检查+影像学资料，具有相同或者相似症状指标的患者，将使用同样的治疗方案。比如，临床上用于抗凝的华法林（Warfarin），此药在血栓性疾病如下肢深静脉血栓等情况下广泛使用。华法林通过干扰维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段而达到抗凝血的目的。然而，近年的临床观察发现，虽然具有相同症状，但是不同病人对华法林使用的个体差异很大，而这些差异跟病人本身的基因背景有直接的关系，美国FDA在2010年2月修改了华法林的药物说明书，因为剂量的基因特异性，在开具该处方药前，建议对CYP2C9、VKORC1进行基因检测，针对不同的基因类型进行药物剂量调整。

华法林的例子告诉我们，不同人的基因型不一样，可能对同一药物有着不同的药代动力学和药效动力学特点，而造成不同的用药效果。这些都是传统的医疗体系不具备的。事实上“是药三分毒”，药物的毒副作用也是临床上需要面对的问题。针对基因的个体用药，对药物的代谢和毒理进行很好的评估，那么就可以达到既有效又安全的理想用药效果。

类似华法林这种针对性的药物相关基因检测，已经是“事后”而为。真正的精准医疗是先掌握基因组信息，一旦出现疾病症状就可以针对性治疗，甚至预防疾病的发生。例如，目前已经在国内逐步推广的“药物敏感性耳聋(mtDNA 1555A>G)”基因检测，这种基因型是线粒体上的一个位点，遵从母系遗传规则，从母亲遗传给孩子，带有这种基因型的人，如果使用氨基糖甙类药就会造成不可逆的药物性耳聋。进行基因检测，确认存在药物性耳聋的相关基因，避免使用相应药物，就可有效避免药物敏感性耳聋的发生。这种用药致聋占我国2780万听力残疾者的5%～12%，也就是139万～333万人可以通过用药警示而避免致聋。

笔者曾经参与过一个肿瘤病人的诊断和治疗工作，这是一例“脑胶质母细胞瘤”，初次手术后采用常规的放疗联合替莫唑胺化疗，初步治疗有效，但是6周后复发了，复发手术时我们同时对原发和复发肿瘤进行了全基因组测序，分析了肿瘤突变，发现有一种靶向药物贝伐单抗（抗VEGF单克隆抗体）的靶点存在，我们选用贝伐单抗进行治疗，复发肿瘤治疗有效。但是数周后肿瘤再次复发，我们再次使用在基因组数据里找到的另外一个突变对应的药物舒尼替尼，这种药物一般用于胃肠道肿瘤的治疗，并非标准的治疗脑胶质母细胞瘤的药物，但是这次我们确信肿瘤组织中相应突变的存在，并在征求病人和家属同意的基础上使用了舒尼替尼，用药效果非常好，肿瘤迅速得到控制。肿瘤之所以难治就是因为突变本身很复杂，而且“异质性”很高，所以基于定性定量的肿瘤基因组测序和分析的信息就非常宝贵，是比传统的病理报告更精准有效的分型和治疗依据。

全基因组测序针对个人医疗的意义在于，我们可以直接诊断几乎所有已知的遗传病，可以了解药物代谢相关的基因并评估药效，可以了解已知的性状特征，可以对复杂疾病的风险进行评估。在公布的第一个中国人基因组中，研究者发现其拥有重度耳聋基因GJB2的一个等位基因，提示他可能会在老年发生耳聋，也能推断其后代获得先天重度耳聋基因的风险；其基因组中有烟草成瘾基因的存在，而测试者本人确实是一名重度烟民；同时预测了其发生“阿尔兹海默症”的风险等。

这里还有个有趣的故事，作为“DNA之父”的詹姆士·沃森（James Watson）于2007年将自己的个人基因组数据分享给全人类。而沃森在一次采访中，因为声称非洲黑人不如白种人聪明而引发公众的一片抗议声。然而，研究人员在分析了沃森的基因组后发现，他本人有16％的基因可能源自一位非洲裔黑人祖先，而大多数欧洲后裔只携带不到1％的黑人基因。这表明，沃森的曾祖父母或外曾祖父母中可能有非洲人。这一点也提示我们，有了自己的基因信息，我们几乎可以了解一切相关的遗传信息。试想，如果每个人都有自己的基因组信息并且共享，我们可以构建一个全世界一家亲的遗传图谱，这样我们遗传意义上的“亲戚”都能被找到。

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